Thuốc chống đông máu kháng vitamin K ra đời như thế nào?

Dược Lưu Văn Hoàng – Chủ đề: Thuốc chống đông máu kháng vitamin K ra đời như thế nào?

Nguồn: Nguồn: Nguồn: Khoa Vật tư Y tế, Đại học Y Dược TP.HCM

Lịch sử của thuốc chống đông máu đối kháng vitamin K

Thuốc chống đông máu đã trải qua một quá trình phát triển lâu dài và phức tạp, kế thừa những thành tựu của hóa sinh, hóa học hợp chất tự nhiên và công nghệ sinh học, đồng thời góp phần phòng ngừa và điều trị nhiều loại bệnh cho con người. Quá trình lịch sử này đã để lại những câu chuyện thú vị, những bài học bổ ích giúp chúng ta hiểu rõ hơn về hoạt động nghiên cứu khoa học từ xưa đến nay. Đây là một câu chuyện như vậy.

Vào đầu những năm 1920, một căn bệnh gia súc chưa được ghi nhận trước đây đã xuất hiện ở miền bắc Hoa Kỳ và Canada. Các triệu chứng nhẹ có thể xảy ra sau khi xuất huyết ở gia súc, đôi khi xảy ra tự phát mà không có dấu hiệu gì. Ví dụ, 21 trong số 22 con bò đực chết sau khi cắt sừng và 12 trong số 25 con bò đực chết sau khi triệt sản. Tất cả những con vật này đều chảy máu đến chết. Tình hình thật tồi tệ trong bối cảnh cuộc Đại suy thoái đang diễn ra, khiến nông dân không đủ khả năng lãng phí cỏ khô.

Năm 1921, nhà nghiên cứu bệnh học thú y người Canada Frank Schofield xác định nguyên nhân là do gia súc ăn thức ăn ủ chua làm từ cỏ ba lá ngọt (cỏ ba lá ngọt và có thể một số loài liên quan). Ông phát hiện ra rằng cỏ khô làm từ cỏ ba lá ngọt chỉ được trồng ở các bang miền bắc Hoa Kỳ và Canada đã gây ra căn bệnh này. Schofield tách những thân cỏ ba lá bị hư hỏng và cho một con thỏ khác ăn. Những con thỏ ăn thân cây tươi vẫn khỏe mạnh, nhưng những con thỏ ăn thân cây bị hư hỏng sẽ không thể chống chọi với bệnh huyết thanh. Các thí nghiệm lặp đi lặp lại với một mẫu cỏ khác cũng cho kết quả tương tự. Năm 1929, bác sĩ thú y LM Roderick ở Bắc Dakota đã chứng minh rằng tình trạng này là do thiếu protrombin hoạt động. Cho đến cuối năm 1940, thành phần chất chống đông trong cỏ ba lá ngọt hư hỏng vẫn còn là một bí ẩn.

Melilotus officinalis là một loại cây hàng năm hoặc hai năm một lần thuộc chi Melilotus thuộc họ Leguminosae. Melilotus gồm có hai phần: meli (mật ong), sen (sen) và officinalis (tác dụng dược lý). Cần phân biệt chi Trichosanthes được đề cập trong bài viết với chi Clover (có nghĩa là cỏ ba lá). Lá mọc xen kẽ trên thân và có 3 lá chét. Những bông hoa màu vàng nở vào mùa xuân và mùa hè và tạo quả, thường chứa hạt. Hạt giống có thể được lưu trữ lên đến 30 năm. Cây có nguồn gốc từ Á-Âu và được đưa đến Bắc Mỹ làm thức ăn chăn nuôi. Cỏ ba lá ngọt có vị ngon nhất từ ​​​​mùa xuân đến đầu mùa hè. Do có khả năng chịu hạn, chịu lạnh và cố định đạm tốt nên thường được sử dụng để cải tạo đất. Cỏ ba lá ngọt là nguồn mật hoa chính của ong Mỹ.

Năm 1933, Karl Paul Link và phòng thí nghiệm của ông đã hợp tác với các nhà hóa học tại Đại học Wisconsin sau khi một nông dân mang một con bò chết và một bình sữa chứa đầy máu chưa đông đến trạm khuyến nông của trường được đề xuất. . Cỏ ba lá khô. Học trò của Link là Harold A. Campbell phải mất 5 năm mới thu được 6 miligam chất chống đông kết tinh. Tiếp theo, một sinh viên khác của Link, Mark A. Stahmann, tiếp quản dự án và bắt đầu chiết xuất quy mô lớn, cô lập 1,8 gam chất chống đông kết tinh trong vòng bốn tháng. Khối lượng này đủ để Stamann và Charles Huebner kiểm tra kết quả của họ và mô tả chi tiết toàn bộ hợp chất. Thông qua các thí nghiệm phân hủy, họ đã xác định được chất chống đông là 3,3′-methylenebis-(4-hydroxycoumarin), sau này được gọi là dicoumarin. Họ đã xác nhận kết quả này bằng cách tổng hợp dicoumarol, và vào năm 1940, họ đã chứng minh rằng sản phẩm tổng hợp giống hệt với hợp chất tự nhiên.

dicumarol

thuốc chống đông máu dicoumarol

Dicoumarol là một dẫn xuất dimeric của hợp chất tự nhiên coumarin (đừng nhầm với Coumadin, tên thương hiệu của warfarin). Coumarin được phân lập từ đậu tonka (Dipteryxodorata) ở Munich vào năm 1820 bởi A. Vogel, người ban đầu nhầm lẫn hợp chất này với axit benzoic. Cùng năm đó, người Pháp Nicolas-Jean-Baptiste-Gaston Guibre cũng độc lập phát hiện ra hợp chất này, nhưng đã chứng minh rằng đó không phải là axit benzoic và đặt tên là coumarine, chất này có nguồn gốc từ phiên âm tiếng Pháp của “đậu Tonka” trong tiếng Ấn Độ. Sau đó, coumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật như Stevia (Hierochloeodorata), Galiumodoratum (Rubiaceae), Vanilla (Anthoxanthumodoratum), Cinnamomum, cam thảo, hoa oải hương và một số loại trái cây. Trên thực tế, coumarin đã đặt cho một số loài cái tên chung là “cỏ ba lá ngọt”, dựa trên vị ngọt của nó, được sử dụng trong nước hoa từ năm 1882, thay vì vị đắng của nó. Vật nuôi cần thời gian để thích nghi với vị đắng. Hàm lượng coumarin trong dược liệu khô Osmanthus osmanthus không dưới 0,3%, đây là một con số không hề nhỏ. Coumarin là tên gọi chung của một nhóm hợp chất tự nhiên có khung cấu trúc này.

Tuy nhiên, coumarin không ảnh hưởng đến quá trình đông máu và không có tác dụng như warfarin. Trước tiên, nó phải được chuyển hóa bởi nhiều loại nấm khác nhau thành các hợp chất như 4-hydroxycoumarin và sau đó (với sự hiện diện của formaldehyde tự nhiên) để tạo thành dicoumarin có đặc tính chống đông máu. Sự tấn công của cỏ khô bởi nấm gây hại giải thích sự hiện diện của chất chống đông chỉ trong thức ăn ủ chua thối rữa. Vì vậy, dicoumarol được coi là sản phẩm lên men. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất coumarin không có nhóm OH ở vị trí số 4 không có đặc tính chống đông máu.

Loại thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được thương mại hóa và sản xuất rộng rãi là dicoumarol, được cấp bằng sáng chế vào năm 1941 và sau đó được sử dụng làm thuốc. Karl Link tiếp tục nghiên cứu và phát triển thuốc chống đông máu dựa trên coumarin để sử dụng làm thuốc diệt chuột, và vào năm 1948, ông đã giới thiệu warfarin. Tên “warfarin” xuất phát từ chữ viết tắt WARF, lấy từ Quỹ Nghiên cứu Cựu sinh viên Wisconsin; đuôi -arin chỉ ra rằng nó có liên quan đến coumarin. Warfarin lần đầu tiên được đăng ký sử dụng làm thuốc diệt chuột ở Hoa Kỳ vào năm 1948 và ngay lập tức trở nên phổ biến. Mặc dù warfarin được Link phát triển nhưng Quỹ Nghiên cứu Cựu sinh viên Wisconsin đã hỗ trợ tài chính cho nghiên cứu và nhận được bằng sáng chế.

Dicoumarin, warfarin và một số hợp chất tiếp theo là dẫn xuất 4-hydroxycoumarin có tác dụng kháng vitamin K.

Giới thiệu Vitamin K

Nếu câu chuyện về dicoumarin bắt đầu từ những đàn gia súc bất hạnh ở Bắc Mỹ thì câu chuyện về vitamin K lại bắt đầu từ… gia cầm ở Châu Âu.

Điều gì đã xảy ra với gia cầm?

Năm 1929, nhà khoa học người Đan Mạch Henrik Dam phát hiện ra rằng gà bị chảy máu khi ông cho chúng ăn chế độ ăn thiếu cholesterol để nghiên cứu vai trò của cholesterol. Vấn đề này không thể giải quyết bằng cách bổ sung cholesterol tinh chế. Nó có nghĩa là gì? Khẩu phần ăn của các loại gà khác thiếu các yếu tố quan trọng gây chảy máu.

Xác định tác nhân

Hợp chất quan trọng này sau đó đã được Edward Adelbert Doisy phân lập và đặt tên là vitamin K, có lẽ vì tạp chí đã xuất bản tác phẩm bằng tiếng Đức (Koagulations Vitamin). Henrik Dam và Edward Adelbert Doisy cùng được trao giải Nobel Y sinh năm 1943 vì khám phá ra vitamin K (K1 và K2) và vai trò của nó trong quá trình đông máu (xuất bản năm 1939). Adelbert Doisy được ghi nhận là người đã khám phá ra vitamin K, loại vitamin mà Dam giải thích là cần thiết trong máu cho quá trình đông máu. Ông cũng phát hiện ra rằng vitamin K có trong tất cả các loại rau và cây họ đậu như cà chua, đậu nành, cỏ linh lăng và một số động vật. Năm 1939, Doisy và cộng sự đã xác định được cấu trúc của vitamin K.

Các loại Vitamin K

Nguồn vitamin K tự nhiên

Vitamin K1 (phylloquinone) có trong các loại rau xanh (súp lơ, bông cải xanh, v.v.), dầu thực vật (dầu đậu nành) và trái cây (bơ, kiwi, nho, v.v.). Tuy nhiên, chỉ có 5-10% vitamin K1 từ thức ăn được hấp thu qua đường tiêu hóa. Vitamin K1 kích hoạt các yếu tố đông máu của gan.

Vitamin K2 (menaquinone) được tìm thấy trong thực phẩm có nguồn gốc động vật và thực phẩm lên men. Vitamin K2 có thể được chia thành nhiều loại khác nhau nhưng hai loại vitamin K2 quan trọng nhất thường được nhắc đến là MK-4 và MK-7. Vitamin K1 được chuyển đổi thành MK-4 ở tinh hoàn, tuyến tụy và thành động mạch.

Nếu chuỗi isoprenyl bị thiếu trong cấu trúc thì hợp chất đơn giản menadione (được gọi là vitamin K3) chủ yếu được sử dụng ở vật nuôi.

Mối liên quan giữa vitamin K và warfarin

Cấu trúc của warfarin và vitamin K

Sau một tai nạn vào năm 1951, một người lính Mỹ đã tự sát bằng cách uống nhiều liều thuốc diệt chuột warfarin, nhưng đã bình phục hoàn toàn sau khi được đưa đến bệnh viện và điều trị bằng vitamin K (sau này được gọi là thuốc giải độc đặc hiệu). sử dụng Warfarin làm thuốc chống đông máu điều trị.

Theo câu chuyện do Karl Link kể, Tổng thống Hoa Kỳ Dwight Eisenhower đã được điều trị bằng warfarin sau khi bị đau tim vào năm 1955. Mãi đến năm 1978, mối quan hệ giữa 4-hydroxycoumarin và vitamin K mới được tiến triển. Nhóm thuốc này ức chế một loại enzyme gọi là vitamin K epoxide reductase.

Warfarin có tác dụng gì?

Hãy tưởng tượng rằng cơ thể chúng ta luôn có các công tắc sinh học và để bật các công tắc đó, chúng ta phải tiếp xúc với các enzyme cụ thể. Vitamin K epoxide reductase là một trong những enzyme tham gia vào cái gọi là vòng luẩn quẩn của vitamin K. Nhưng vitamin K không lưu thông một cách vô ích. Trong quá trình chuyển đổi này (giữa dạng hydroquinone hoạt động và dạng epoxide không hoạt động), nó cũng bật và tắt công tắc đông máu-chảy máu trong cơ thể.

Không phải ngẫu nhiên mà họ warfarin có thể bật tắt công tắc vốn thuộc họ vitamin K vì nó có cấu trúc tương đối giống nhau. Khái niệm này được gọi là chất chủ vận (hoặc chất chủ vận) và chất đối kháng. Chất chủ vận giống như chủ nhà (trước đây tại sao lại như vậy), chất đối kháng có nghĩa là gắn nhưng đảo ngược quá trình (thường là để chặn). Warfarin được biết đến như một chất đối kháng vitamin K.

Một số loại thuốc khác được nhóm phát triển bao gồm acenocoumarol (thời gian bán hủy ngắn hơn) và phenprocoumon (dài hơn)…

Nguồn: ÔNG CHÚ SÌN SÚ
Chuyên mục: Y tế, sức khỏe